Prostatos vėžys kelia daug diskusijų ir dilemų, kyla daug klausimų dėl jo gydymo: kada į į pradėti, kaip gydyti, ar iš viso gydyti. Jautrūs naviko žymenys suteikia galimybę anksti diagnozuoti ligą, tačiau vis dar nėra aiškūs ankstyvo gydymo privalumai.

Šiuo metu prostatos vėžys yra dažniausias tarp vyrų navikų Vakarų šalyse. JAV 2002 metais nustatyta apie 189 000 naujų šios lokalizacijos vėžio atvejų. Lietuvoje sergamumas prostatos vėžiu 2004 metais buvo 1908 atvejai 100 000 gyventojų; tai sudarė 23,3 proc. visų vyrų piktybinių navikų.

Prostatos vėžys vyrams iki 50 metų amžiaus kliniškai pasireiškia retai, tačiau subklinikinis prostatos vėžys dažnai nustatomas histologiškai tiriant vyrų, mirusių nuo įvairiausių kitų priežasčių, prostatas. Sakr ir bendr. (1) duomenimis, mikroskopinis prostatos vėžys buvo nustatytas apie 40 proc. keturiasdešimtmečių, apie 50 proc. penkiasdešimtmečių, 70 proc. šešiasdešimtmečių bei 80 proc. septyniasdešimtmečių vyrų. Kai kuriose valstybėse išplėstinės prostatos specifinio antigeno (PSA) patikros taikymas sukėlė dramatišką sergamumo prostatos vėžiu padidėjimą. Tačiau nėra aiškių įrodymų, kad PSA patikros programos būtų lėmusios mirštamumo nuo šios ligos mažėjimą populiacijoje.
Nustatant vis daugiau ikiklinikinės stadijos prostatos vėžio atvejų, plečiasi profilaktinių strategijų galimybės. Paskelbti tyrimo su finasteridu (2) rezultatai parodė, kad šis preparatas mažina androgeninį aktyvumą, blokuodamas testosterono konversiją į stipresniu poveikiu pasižymintį dihidrotestosteroną. Finasterido grupėje buvo stebėta mažiau prostatos vėžio atvejų, bet diagnozuoti navikai buvo blogesnės diferenciacijos, ir dažniau buvo stebimas lytinės funkcijos sutrikimas.
Atlikta keletas tyrimų, nagrinėjusių natūralią prostatos vėžio eigą (taikyta stebėjimo ir laukimo taktika – angl. watchful waiting). Albertsen ir bendr. (3) paskelbė duomenis apie tirtus neišplitusiu prostatos vėžiu sergančius 767 vyrus, kuriems diagnozė nustatyta 1971-1984 m. ir kurie buvo įtraukti į Konektikuto vėžio registrą. Jei nebūtų įtraukti pacientai, kuriems buvo taikytas radikalus chirurginis ar spindulinis gydymas arba kuriems nustatytos metastazės, statistiškai reikšmingas rizikos padidėjimas mirti nuo prostatos vėžio būtų stebėtas tik ligoniams, sergantiems blogai diferencijuotu prostatos vėžiu. Pavyzdžiui, esant vidutiniškai diferencijuotam prostatos vėžiui, 15 metų mirštamumas nuo prostatos vėžio buvo apie 23 proc, o 50 proc. pacientų mirė dėl kitų priežasčių. Tampa aišku, kad esant gerai diferencijuotam prostatos vėžiui ir išreikštai gretutinei patologijai, ypač jei liga nustatoma vyresniame amžiuje, taikomas radikalus gydymas n4ra toks naudingas, atsižvelgiant į tokio gydymo keliamą riziką.

Prostatos vėžio stadijos ir prognoziniai veiksniai

Dabartinis prostatos vėžio skirstymas į stadijas remiasi TNM klasifikacija. T1 priskiriami tie navikai, kurie nustatomi daugiau atsitiktinai negu dėl aptiktos patologijos digitalinio tiesiosios žarnos tyrimo metu. Tai heterogeniška vyrų grupė, nes į ją įeina ir vyrai, kuriems pakitimų aptikta PSA patikros metu, kuriems dažnai yra tik keletas smulkių židinėlių liaukos periferijoje, ir tie, kuriems prostatos vėžys nustatomas tiriant medžiagą, gautą transuretrinės rezekcijos (TUR) metu; o kadangi prostatos vėžys dažniausiai prasideda periferijoje, tai šis radinys jau parodo tikrai nemažą išplitimą prostatos liaukoje. T2 navikai – apriboti kapsulės, T3 – išplinta už kapsulės ribų ar į sėklines pūsleles, T4 navikai plinta į greta esančius organus. Ligoniams, kuriems buvo atlikta prostatektomija ar (ir) limfonodektomija, dažniau bus nustatytas ikiklinikinis limfmazgių pažeidimas, kaip ir didesnis T. Dažniausia prostatos vėžio hematogeninių metastazių lokalizacija – kaulai.

Taigi daugumai pacientų, kuriems akivaizdžiai nustatyta vietiškai išplitusi liga, pradinis ištyrimas neturėtų apsiriboti tik T įvertinimu, reiktų atsižvelgti ir į ligonio amžių, gretutines ligas, PSA reikšmę, naviko diferenciacijos laipsnį, atlikti kaulų skenavimą. Norint gauti kuo tikslesnių duomenų apie naviko išplitimą, turbūt pats geriausias būtų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT), kuriuo pakankamai jautriai nustatomas naviko išplitimas už kapsulės ribų, taip pat ir metastazės dubens limfmazgiuose. Paskutiniai tyrimai parodė, kad kontrastinių medžiagų (ultra mažų įmagnetintų geležies oksido dalelių – Sinerem®) naudojimas galėtų padidinti MRT jautrumą diagnozuojant limfmazgių pažeidimą (4).
Svarbūs veiksniai, sąlygojantys ankstyvo prostatos vėžio prognozę, yra naviko diferenciacijos laipsnis, T stadija, PSA dydis. Gleasono laipsnio nustatymas yra paremtas naviko architektūros pokyčiais ir vertinamas 2 kartus nuo vieno iki penkių balų suma. Vertinimas gali svyruoti nuo 1 (gerai diferencijuotas) iki 5 (blogai diferencijuotas), taigi suma gali svyruoti nuo 2 iki 10. Remiantis Albertson tyrimais (3), kuriuose taikyta stebėjimo ir laukimo taktika, jei Gleasono suma yra nuo 2 iki 4, tai 15 metų ligai specifinis mirštamumas buvo nuo 4 iki 7 proc, palyginti su 60-87 proc, esant Gleasono sumai nuo 8 iki 10. Įvertinta ir PSA rodiklio prognozinė vertė. Nagrinėjant prostatektomijų duomenis (5), nustatyta, kad 10 metų išgyvenamumo be ligos požymių tikimybė, kai PSA>15 ng/ml, yra tik 50 proc. T stadija, PSA dydis ir diferenciacijos laipsnis yra reikšmingi prostatos vėžio prognoziniai veiksniai po vietinio radikalaus gydymo. Partino lentelės (6), paremtos daugiau kaip 4000 vyrų, kuriems buvo atlikta radikali prostatektomija, duomenimis, suteikia informacijos, kokia tikimybė, kad liga yra neišplitusi už prostatos ribų į sėklines pūsleles ir limfmazgius.

Ankstyvo prostatos vėžio gydymas

Aktyvus stebėjimas

Nėra visiškai aišku, kokiam pacientui yra naudingas ankstyvas radikalus prostatos vėžio gydymas. Tai yra svarbus sprendimas, kadangi ir chirurginis, ir spindulinis gydymas turi savo nepageidaujamų poveikių. Perspektyviniame atsitiktinių imčių tyrime palygintos radikalios prostatektomijos bei stebėjimo ir laukimo taktikos. Nustatyta, kad pacientams, kuriems buvo taikomas chirurginis gydymas, daug dažniau pasireiškė šlapimo nelaikymas, palyginti su stebėjimo grupe (atitinkamai 49 proc. ir 21 proc), bei impotencija (atitinkamai 80 proc. ir 45 proc.) (7). Remiantis laukimo ir stebėjimo tyrimų duomenimis, tampa aišku, kad dauguma pacientų, sergančių ankstyvos stadijos prostatos vėžiu, nuo jo nemirs, todėl sprendžiant radikalaus gydymo klausimą reikėtų apsvarstyti naviko prognozinius veiksnius, įvertinti gretutines ligas, numatomą gyvenimo trukmę, taip pat atsižvelgti į paties paciento nuomonę. Gydymo rekomendacijose teigiama, kad radikalus gydymas ne visada yra optimalus pasirinkimas pacientams, sergantiems gerai ar vidutiniškai diferencijuotu prostatos vėžiu, ypač jei numatoma gyvenimo trukmė mažesnė nei 10 metų ir jei šių pacientų simptomai neišreikšti. Praeityje stebėjimo ir laukimo taktika buvo grindžiama aiškiu suvokimu, kad nebūtina siekti visiškai išgydyti prostatos vėžį. Pacientams gydymas buvo skiriamas tik atsiradus simptominiam ligos progresavimui ir dažniausiai buvo taikoma paliatyvi sisteminė hormonų terapija. Galimybė naudoti PSA kaip prostatos vėžio serumo žymenį leidžia daug aktyviau ir lanksčiau taikyti ankstyvą gydymą bei aktyviai stebėti pacientus. Progresuojant navikui (nustačius PSA koncentracijos didėjimą), pacientams vis dar gali būti taikomas lokalus radikalus gydymas.

Radikali prostatektomija Galimos radikalaus chirurginio gydymo komplikacijos yra nukraujavimas, tiesiosios žarnos pažeidimas, pooperacinė šlaplės striktūra. Yra nedidelė, bet ilgalaikė šlapimo nelaikymo rizika bei santykinai didelė impotencijos rizika. Perspektyvinis Roterdame gydytų ligonių gyvenimo kokybės vertinimo tyrimas (8) parodė, kad praėjus 12 mėnesių po prostatektomijos normali šlapinimosi kontrolė buvo 33 proc. ligonių, 51 proc. pasireiškė protarpinis šlapimo nesulaikymas, 13 proc. – dažnas, o likusiems – visiškas šlapimo nelaikymas. 82 proc. ligonių nebuvo spontaninės erekcijos. Panašūs duomenys gauti US Prostate Cancer Outcomes Group atliktame tyrime. Šiaip ar taip, yra pakankamai įrodymų, kad prostatektomija gali visiškai išgydyti ligą. Remiantis SEER(angl. Surveilance, Epidemiology and End Results) duomenimis (9), lyginant 24 000 pacientų, kuriems atlikta radikali prostatektomija, ir beveik 20 000 pacientų, kurie buvo aktyviai stebimi, nustatyta, kad daugiausia naudos išgyvenamumo atžvilgiu chirurginis gydymas suteikė tiems pacientams, kuriems diagnozuotas vidutiniškai ir blogai diferencijuotas prostatos vėžys.

Spindulinis gydymas

Pastaraisiais metais sparčiai vystėsi spindulinio gydymo technologijos, labai sumažėjo nepageidaujamų poveikių rizika, atsirado galimybė stipriai padidinti dozę į taikinį, padidėjo ligos kontrolės tikimybė.
Teigiama, kad esant mažam navikui, nedidelei prostatai ir normaliam šlapinimuisi radioaktyvių sėklų implantavimas yra saugesnis gydymo būdas nei išorinis spindulinis gydymas. Vis dėlto kol kas nėra perspektyvinių atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose šis metodas būtų lyginamas su šiuolaikine konforminio spindulinio gydymo technika; tuo tarpu atlikti neatsitiktinių imčių tyrimai nepatvirtino sėklų implantavimo pranašumų (10). Konforminį spindulinį gydymą, kurio pagrindiniai privalumai yra švitinimo tūrio individualizavimas pritaikant švitinimo lauko formą konkrečiai prie taikinio formos, pastaruoju metu pradeda išstumti naujesnis moduliuoto intensyvumo spindulinio gydymo (angį. intensity modulated radiotherapy – IMR T) metodas, pagrįstas spinduliuotės intensyvumo kitimu švitinimo lauke. Šis metodas leidžia dar labiau prisitaikyti prie taikinio formos, tuo pačiu galima dar labiau padidinti švitinimo dozę. Pagrindinis dozę ribojantis organas, taikant išorinį spindulinį prostatos vėžio gydymą, yra tiesioji žarna, o intensyvumo moduliavimas leidžia suformuoti išgaubtą dozės pasiskirstymą, apeinant tiesiąją žarną.
Konforminio spindulinio gydymo privalumai nagrinėti perspektyviniuose atsitiktinių imčių tyrimuose. Įrodyta, kad taikant šią metodiką mažėja spindulinio proktito rizika (11) ir dėl to atsiranda galimybė didinti dozę prostatos navikui, gerėja navikinio proceso kontrolė. IMRT leidžia dar labiau apsaugoti žarnyną (12) ir tuo pačiu padidinti dozę prostatos navikui (10).
Atliekami tyrimai, vertinantys hormonų terapijos vaidmenį radikalaus spindulinio gydymo metu. Atsitiktinių imčių RTOG (angl. Radiation Therapy Oncology Group) tyrime, kuriame dalyvavo 470 pacientų, lyginta neoadjuvantinės hormonų terapijos, skiriamos prieš spindulinį gydymą, reikšmė su vien spinduliniu gydymu. Nustatyta, kad bendrasis išgyvenamumas hormonų terapijos grupėje buvo nedaug didesnis (53 proc, palyginti su 44 proc), o esant gerai ir vidutiniškai diferencijuotiems navikams – daug didesnis (70 proc, palyginti su 52 proc). Priešingai, RTOG 9202 tyrime (13), kuriame buvo vertinta 2 metų palaikomosios hormonų terapijos reikšmė, didesnė nauda gauta ligoniams sergantiems blogai diferencijuotu prostatos vėžiu (Gleasono balų suma 8-10) (80 proc, palyginti su 69 proc; p=0,02).
RTOG 9413 trečios fazės klinikiniame tyrime lygintas vien tik prostatos spindulinio gydymo ir viso dubens (prostatos su sritiniais limfmazgiai) spindulinio gydymo efektyvumas bei neoadjuvantinės hormonų terapijos ir adjuvantinės hormonų terapijos reikšmė (14). Vertinant biocheminę 5 metų ligos kontrolę nebuvo gauta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų hormonų terapijos grupių. Tačiau taikant viso dubens spindulinį gydymą, neoadjuvantinės hormonų terapijos grupėje 5 metų biocheminė ligos kontrolė stebėta 61 proc. ligonių, palyginti su 49 proc pagalbinės hormonų terapijos grupėje (p=0,005), tai pat stebėti ir bendrojo 5 metų išgyvenamumo pranašumai.
Taigi esant blogai diferencijuotiems navikams, naudinga ilgalaikė hormonų terapija, o tam tikrai pacientų grupei būtų tikslinga neoadjuvantinė hormonų terapija bei dubens limfmazgių ir prostatos švitinimas.

Metastazaves prostatos vėžys

Ligoniams, sergantiems metastazavusiu prostatos vėžiu, turėtų būti slopinamas testosterono veikimas (hormonų įtaka prostatos liaukos funkcijai pateikta 1 pav). Istoriškai tai būdavo daroma atliekant chirurginę kastraciją. Šiuolaikinėje medicinoje liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio faktoriaus (LHRH) agonistas turi lygiai tokį patį poveikį ir testosterono koncentracijai, ir prostatos vėžiui. Šie preparatai pradžioje imituoja natūralų hormoną ir sukelia laikiną testosterono koncentracijos padidėjimą, todėl gydymo pradžioje reikėtų vartoti antiadrogenų. Standartiškai antiandrogenų skiriama 7 d. prieš pirmą LHRH agonisto injekciją bei 14 d. po jos. 85 proc. anksčiau hormonų nevartojusių ligonių, sergančių simptominiu metastazavusiu prostatos vėžiu, maždaug per 12-18 mėnesių gaunamas atsakas į gydymą. Atsako trukmė priklauso nuo ligos sunkumo, o pacientams, gydomiems hormonais dėl vietiškai ar į minkštuosius audinius išplitusio vėžio, atsako trukmė būna ilgesnė nei esant metastazėms kauluose. Atlikus kombinuotos hormonų terapijos (kai prie LHRH agonisto arbo po chirurginės kastracijos pridedamas antiandrogenas) metaanalizę (15), nustatyta, kad toks gydymas nesuteikia pranašumų, palyginti su vien medikamentine ar chirurgine kastracija. Kyla klausimas, ar esant nesimptominei metastazavusiai ligai hormonų terapiją reikėtų pradėti iš karto, ar palaukti, kol atsiras simptomų. Medical Research Council Working Party Investigators Group tyrimas (16) nurodo ankstyvo gydymo pranašumus. Taip pat įrodyta, kad ankstyva hormonų terapija dar nesant metastazių apsaugo nuo jų atsiradimo.

Hormonams atsparus prostatos vėžys

Yra keletas sisteminio gydymo variantų, kai prostatos navikas progresuoja taikant hormonus slopinantį gydymą: tai antro pasirinkimo hormonų terapija, citotoksinė chemoterapija, sisteminis gydymas izotopais ir gydymas bisfosfonatais. Kadangi dažniausios prostatos vėžio metastazavimo vietos yra kaulai ir dubens limfmazgiai, tai pagrindiniai atsirandantys simptomai yra kaulų skausmai, šlapimo takų obstrukcija, nugaros smegenų suspaudimas, apatinių galūnių limfedema, anemija ir kacheksija.
Daug sunkiau yra gydyti tuos ligonius, kuriems yra išsivystęs atsparumas hormonams, palyginti su sergančiaisiais hormonams jautriu vėžiu. Antro pasirinkimo terapija suteikia tik laikinąpagerėjimą, todėl reikėtų anksti pradėti taikyti paliatyvų palaikomąjį gydymą.
Atsiradus atsparumui pirmiausiai pasirenkamai hormonų terapijai, reikėtų papildomai paskirti antiandrogeną arba prednizoloną. Toks gydymas remiasi prielaida, kad mažų androgenų kiekių gamyba tęsiasi kituose organuose, ypač antinksčiuose, o jų poveikis prostatos liaukai gali būti blokuojamas antiandrogenais arba jų produkcija antinksčiuose slopinama fiziologiniu prednizolono kiekiu (7,5 mg/d.). Taip pat veiksminga būtų skirti estrogenų, tačiau šis gydymo būdas yra toksiškesnis, sergančių simptominiu metastazavusiu prostatos vėžiu, maždaug per 12-18 mėnesių gaunamas atsakas į gydymą. Atsako trukmė priklauso nuo ligos sunkumo, o pacientams, gydomiems hormonais dėl vietiškai ar į minkštuosius audinius išplitusio vėžio, atsako trukmė būna ilgesnė nei esant metastazėms kauluose. Atlikus kombinuotos hormonų terapijos (kai prie LHRH agonisto arbo po chirurginės kastracijos pridedamas antiandrogenas) metaanalizę (15), nustatyta, kad toks gydymas nesuteikia pranašumų, palyginti su vien medikamentine ar chirurgine kastracija. Kyla klausimas, ar esant ne-simptominei metastazavusiai ligai hormonų terapiją reikėtų pradėti iš karto, ar palaukti, kol atsiras simptomų. Medical Research Council Working Party Investigators Group tyrimas (16) nurodo ankstyvo gydymo pranašumus. Taip pat įrodyta, kad ankstyva hormonų terapija dar nesant metastazių apsaugo nuo jų atsiradimo.

Hormonams atsparus prostatos vėžys

Yra keletas sisteminio gydymo variantų, kai prostatos navikas progresuoja taikant hormonus slopinantį gydymą: tai antro pasirinkimo hormonų terapija, citotoksinė chemoterapija, sisteminis gydymas izotopais ir gydymas bisfosfonatais. Kadangi dažniausios prostatos vėžio metastazavimo vietos yra kaulai ir dubens limfmazgiai, tai pagrindiniai atsirandantys simptomai yra kaulų skausmai, šlapimo takų obstrukcija, nugaros smegenų suspaudimas, apatinių galūnių limfedema, anemija ir kacheksija.
Daug sunkiau yra gydyti tuos ligonius, kuriems yra išsivystęs atsparumas hormonams, palyginti su sergančiaisiais hormonams jautriu vėžiu. Antro pasirinkimo terapija suteikia tik laikiną pagerėjimą, todėl reikėtų anksti pradėti taikyti paliatyvų palaikomąjį gydymą.
Atsiradus atsparumui pirmiausiai pasirenkamai hormonų terapijai, reikėtų papildomai paskirti antiandrogeną arba prednizoloną. Toks gydymas remiasi prielaida, kad mažų androgenų kiekių gamyba tęsiasi kituose organuose, ypač antinksčiuose, o jų poveikis prostatos liaukai gali būti blokuojamas antiandrogenais arba jų produkcija antinksčiuose slopinama fiziologiniu prednizolono kiekiu (7,5 mg/d.). Taip pat veiksminga būtų skirti estrogenų, tačiau šis gydymo būdas yra toksiškesnis, savaites, gautas statistiškai patikimas išgyvenamumo padidėjimas, palyginti su mitoksantrono grupe (atitinkamai 18,9 mėn. ir 16,4 mėn.; p=0,009).
Pagal šiuos duomenis, FDA patvirtino 75 mg/m2 docetakselio dozę, skiriamą kas 3 sav. kartu su 5 mg prednizolono 2 kartus per dieną, pažengusiam prostatos vėžiui gydyti.

Apibendrinimas

Laukimo ir stebėjimo taktika gydant prostatos vėžį yra pakankamai gera pacientams, kurie serga rimtomis gretutinėmis ligomis bei kuriems numatoma trumpa gyvenimo trukmė. Aktyvus stebėjimas, atidedant radikalų gydymą, kol atsiras ligos progresavimo požymių, yra pasirinkimo variantas gydant gerai ir vidutiniškai diferencijuotą prostatos vėžį, ypač esant nedideliam prostatos tūriui ir mažam PSA.
Prostatektomija ar brachiterapija taikytina, kai navikai mažo tūrio, nėra plitimo už kapsulės ribų, tuo tarpu išorinis spindulinis gydymas – esant T1 – T3 navikams, didelės rizikos navikams gydyti papildomai skirtina hormonų terapija. Metastazavęs prostatos vėžys gydomas slopinant hormonų poveikį, o hormonams atspariam prostatos vėžiui gydyti FDA yra patvirtinusi docetakselio ir prednizolono kombinaciją.

Gyd. D. Sendiulienė
Internistas