Tolterodinas sumažina hiperaktyvios šlapimo pūslės simptomus gerybine prostatos hiperplazija sergantiems pacientams 2007-02-02

Per pastaruosius 15 metų atsirado nemažai gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) gydymo pokyčių. Juos sąlygojo naujausių klinikinių tyrimų rezultatai. Atrasti nauji gydymo būdai, paaiškėjo ryšys tarp šlapinimosi sutrikimų ir lytinės disfunkcijos, sukurti nauji prognoziniai rodikliai, suteikiantys galimybę geriau numatyti atsaką į paskirtą gydymą.

Labai dažnai sergant gerybine prostatos hiperplazija pasireiškia apatinių šlapimo takų simptomų (AŠTS), vienas jų – šlapimo pūslės obstrukcija – gana dažnai yra hiperaktyvios šlapimo pūslės palydovas. Populiacinio EPIC tyrimo, kuriame buvo apklausta beveik 20 tūkstančių vyrų, duomenimis, apatinių šlapimo takų obstrukcijos simptomų patiria 61,3 proc. vyresnių nei 18 metų vyrų. Apklausus vyravo iritaciniai simptomai (49,7 proc.), ypač nikturija (šlapinimasis 1 ir daugiau kartų naktį pabudus), be to, šie simtomai vargino pacientus labiau už obstrukcinius (1 pav.). Sergant GPH neretai kartu su obstrukciniais pasireiškia ir iritaciniai simptomai, kuriems gydyti veiksmingi muskarininių receptorių antagonistai. Tačiau toks simptomų derinys dažnai gąsdina gydytojus, nes baiminamasi, kad paskyrus muskarininių receptorių antagonistų šlapimo pūslės hiperaktyvumui mažinti sustiprės obstrukciniai simptomai ir susilaikys šlapimas. Galbūt todėl vyrams iritaciniams apatinių šlapimo takų simptomams gydyti specifinių vaistų skiriama 4 kartus rečiau nei moterims, nors šių simptomų dažnis tarp lyčių ir nesiskiria. Neseniai atliktas daugiacentris, tarptautinis, dvigubai aklas tyrimas parodė, kad pacientams, kurie serga GPH ir kurių liekamasis šlapimo turis yra nedidelis, saugu ir efektyvu skirti tolterodino.

Šiame straipsnyje apžvelgiamos muskarininių receptorių antagonistų taikymo galimybės, gydant apatinių šlapimo takų simptomus, esant hiperaktyviai šlapimo pūslei GPH sergantiems asmenims.

Hiperaktyvi šlapimo pūslė

Hiperaktyvi šlapimo pūslė – tai liga, kuriai būdingas staigus noras šlapintis, galintis pasireikšti šlapimo nelaikymu, dažnas šlapinimasis bei šlapinimasis naktį (nikturija) (1). Kaip ir apatinių šlapimo takų simptomų (AŠTS), taip ir hiperaktyvios šlapimo pūslės (HŠP) paplitimas didėja su vyro amžiumi (2 pav.) (2). Ir nesvarbu, ar šie simptomai yra GPH ar šlapimo pūslės obstrukcijos pasekmė, svarbiausias gydymo tikslas turėtų būti pacientų gyvenimo kokybės gerinimas ir apsauga nuo klinikinių simptomų pablogėjimo. Hiperaktyvi šlapimo pūslė nustatoma vyrams ir moterims beveik vienodai dažnai (atitinkamai 16 ir 17proc.) (2pav.) (2). Sutrikimo dažnis labai padidėja vyresnių nei 75 metų asmenų grupėje – jis nustatomas 42 proc. šio amžiaus vyrų ir 31 proc. moterų (3). Įrodyta, kad HŠP simptomai reikšmingai pablogina gyvenimo ir miego kokybę (4).

AŠTS etiologija vyrams yra labai įvairi: GPH, pirminė šlapimo pūslės kaklelio disfunkcija, šlaplės striktūros ir neurologiniai sutrikimai. HŠP simptomus dažnai sukelia detrusoriaus hiperaktyvumas, kuris apibūdinamas nevalingais šio raumens susitraukimais pūslės prisipildymo fazės metu (5). Šlapimo pūslės obstrukcija ir detrusoriaus hiperaktyvumas gali sukelti šlapimo pūslės išsituštinimo, prisipildymo (ar šlapimo kaupimo) sutrikimų, pasireiškiančių sudirginimo ir šlapimo obstrukcijos simptomais.

Ištyrus daugiau kaip 2800 vyresnių nei 50 metų pacientų urodinaminius rodiklius, paaiškėjo, kad 62 proc. jų buvo šlapimo pūslės obstrukcija, o 66 proc. šių pacientų – detrusoriaus hiperaktyvumas (11). Kitų tyrimų duomenimis, šlapimo pūslės obstrukcija ir detrusoriaus hiperaktyvumas kartu pasireiškia 40-60 proc. pacientų (6). Detrusoriaus aktyvumas sergant GPH gali padidėti dėl šlapimo nutekėjimo sutrikimo sukeltos šlapimo pūslės raumens išemijos ir (arba) inervacijos sutrikimų. Nustatyta, kad sutrikus šlapimo pūslės išsituštinimui raumenyje padaugėja kolageno skaidulų (7).

Gydymo tolterodinu galimybės

Svarbiausia problema gydant GPH sergančius ir HŠP simptomų turinčius pacientus yra šlapimo susilaikymo ir liekamojo šlapimo tūrio didėjimo pavojus.

GPH gydyti dažniausiai skiriama ai adrenoreceptorių blokatorių ir 5a reduktazės inhibitorių. Tačiau nei vienų, nei kitų vaistų veiksmingumas esant hiperaktyviai šlapimo pūslei nėra pakankamas. Pastarajai gydyti aiškiai įrodyta muskarininių receptorių antagonisto tolterodino (Detrusitol) nauda. Šlapimo pūslės raumens susitraukimus skatina parasimpatinių nervų dirginimas, taigi muskarininių receptorių antagonistai turėtų veiksmingai sumažinti padidėjusį detrusoriaus aktyvumą (8).

Muskarininių receptorių antagonistai (anticholinerginiai vaistai) plačiai naudojami gydyti moterų HŠP. Vyrų gydymas šiais vaistais yra kur kas sudėtingesnis. Tradiciškai nurodoma, kad anticholinerginiai vaistai yra kontraindikuotini, esant ūminiam šlapimo susilaikymui, nes baiminamasi, jog sumažinus detrusoriaus kontraktiliškumą pablogės šlapimo obstrukcijos simptomai. Tačiau naujausi tyrimai parodė, kad šiuolaikinis muskarino receptorių antagonistas tolterodinas yra saugus šiems pacientams.

Daugiacentrio tyrimo metu buvo vertinamas greito išsiskyrimo muskarininių receptorių antagonisto tolterodino (Detrusitol) saugumas, esant apatinių šlapimo takų obstrukcijai (AŠTO) ir padidėjusiam detrusoriaus aktyvumui (8). 221 vyrui buvo skiriama po 2 mg tolterodino 2 k./d., jo veiksmingumas lygintas su placebu. Tyrimas truko 3 mėnesius. Daugumai pacientų buvo nustatyta vidutinio sunkumo ir sunki šlapimo takų obstrukcija. Tyrimo rezultatai parodė, kad šlapimo susilaikymo atvejų skaičius tolterodino ir placebo grupėse nesiskyrė (jų buvo po vieną), taip pat nesiskyrė ir gydymą dėl nepageidaujamų poveikių nutraukusių pacientų skaičius. Palyginti su placebu, skiriant tolterodino, nesumažėjo nei maksimalus šlapimo srovės greitis (Qmax), nei detrusoriaus spaudimas šlapinimosi metu (esant Qmax).
Kitame tyrime dalyvavo 144 apatinių šlapimo takų obstrukcijos simptomų turintys pacientai, kuriems buvo nustatyta HŠP liga (9). HŠP buvo diagnozuojama remiantis nevalingų detrusoriaus susitraukimų registravimu. Pradžioje visiems dalyviams 3 mėnesius buvo skiriama 4 mg/p. doksazosino. Tiems asmenims, kuriems gydant tik doksazosinu nebuvo pakankamo terapinio poveikio, papildomai paskirta 2 mg/p. tolterodino (Detrusitol). Toks kombinuotas gydymas tęstas dar 3 mėnesius. Po 3 mėnesius trukusio gydymo doksazosinu simptominis būklės pagerėjimas stebėtas 60 (79 proc.) vien AŠTO ir vos 24 (35 proc.) AŠTO bei HŠP sergantiems pacientams. Kaip jau minėta, tiems asmenims, kurių gydymas doksazosinu buvo nesėkmingas, papildomai paskirta tolterodino. Po trijų mėnesių kombinuoto gydymo buvo nustatyta, kad ligos simptomai reikšmingai sumažėjo 6 iš 16 pirmos grupės (vien tik AŠTO) pacientų ir 32 iš 44 (73 proc.) antros grupės (AŠTO kartu su HŠP) pacientų. Ūminis šlapimo susilaikymas pasireiškė 1 pacientui (1,7 proc.) kombinuoto gydymo grupėje ir 1 pacientui (1,2 proc.), kuris vartojo tik doksazosiną kombinuoto gydymo grupės pacientams. Tyrimo autoriai apibendrindami teigia, kad tik nedidelei daliai AŠTO ir HŠP sergančių pacientų veiksminga doksazosino monoterapija, daugumai pacientų jos nepakanka. Šių pacientų būklė labai pagerėja kartu su ai adrenoblokatoriumi doksazosinu (Cardura) paskyrus tolterodino (Detrusitol).

Paties naujausio tyrimo metu buvo vertinamas pailginto išsiskyrimo tolterodino preparato veiksmingumas tiems GPH sergantiems vyrams, kuriems buvo neefektyvus ankstesnis gydymas adrenoblokatoriais (10). Tyrime dalyvavo 43 vyrai, kurių amžiaus vidurkis buvo 61 metai. Jie 6 mėnesius buvo gydomi 4 mg/p tolterodino. Vidutinė ankstesnio gydymo ai adrenoblokatoriais trukmė buvo 5,7 mėn. 11 pacientų gydymas ai adrenoblokatoriais buvo neefektyvus dėl pasireiškusių nepageidaujamų poveikių, likusiems 32 – dėl nepakankamo terapinio poveikio. Paskyrus tolterodino šlapinimosi dažnis sumažėjo nuo 9,8 iki 6,3 kartų (p<0,03), nikturijos epizodų skaičius sumažėjo nuo 4,1 iki 2,9 (p<0,01). 6 mėnesius gydant tolterodinu labai sumažėjo liekamojo šlapimo tūris (22 ml), padidėjo maksimalus šlapimo srovės greitis. Amerikos urologų asociacijos (AUA) simptomų skalės balų suma reikšmingai sumažėjo jau per pirmą gydymo tolterodinu mėnesį ir išliko viso tyrimo metu. Gydant tolterodinu nenustatyta reikšmingų lytinės funkcijos sutrikimų. Keturi vyrai nutraukė gydymą tolterodinu dėl stipraus burnos džiūvimo, tačiau nebuvo nė vieno šlapimo susilaikymo epizodo.
Taigi šio tyrimo rezultatai akivaizdžiai parodė, kad tolterodinas yra veiksmingas ir saugus vaistas, gydant apatinių šlapimo takų simptomus GPH sergantiems pacientams, kuriems skiriant ai adrenoblokatorių nepavyko pasiekti norimo terapinio poveikio.

Apibendrinimas

Esant apatinių šlapimo takų obstrukcijai, kurios dažniausia priežastis yra GPH, neretai pasireiškia detrusoriaus hiperaktyvumas ir HSP ligos simptomatika, reikšmingai pabloginanti pacientų gyvenimo kokybę, nes padažnėja šlapinimasis, dėl nikturijos sutrinka miegas, sumažėja darbingumas. Anksčiau šiems pacientams buvo vengiama skirti anticholinerginių vaistų, baiminantis šlapimo susilaikymo ar liekamojo šlapimo kiekio padidėjimo. Tačiau klinikinių tyrimų metu buvo įrodyta, kad muskarininių receptorių antagonistas tolterodinas (Detrusitol) yra ne tik veiksmingas, bet ir saugus vaistas hiperaktyvios šlapimo pūslės liga ir apatinių šlapimo takų obstrukcija sergantiems pacientams. Jis sumažina šlapinimosi dažnį, nedidina šlapimo susilaikymo pavojaus ir liekamojo šlapimo tūrio. Skiriant tolterodino, reikšmingai pagerėja pacientų gyvenimo kokybė. Veiksmingas yra tolterodino derinys su ai adrenoblokatoriais (Cardura XL), taip pat jo galima skirti tada, kai ankstesnis GPH ar iritacinių ASTS gydymas ai adrenoblokatoriais keletą mėnesių nėra pakankamai efektyvus.

Parengė gyd. M. Karnickas
Internistas